Terapia wspomagana substancjami psychodelicznymi w depresji lekoopornej - wyniki badania fazy 3

Depresja lekooporna jako wyzwanie kliniczne

Zaburzenia depresyjne (F32-F33 wg ICD-11, Major Depressive Disorder wg DSM-5) pozostają jednym z najpoważniejszych problemów zdrowia publicznego na świecie, dotykając ponad 300 milionów osób globalnie. W kontekście przebiegu depresji szczególnie trudną grupę stanowią pacjenci, u których objawy depresji nie ustępują pomimo zastosowania co najmniej dwóch leków przeciwdepresyjnych z różnych klas farmakologicznych, stosowanych w odpowiednich dawkach przez minimalny wymagany okres. Lekooporność dotyczy, według różnych szacunków, od 20 do 30 procent wszystkich osób z rozpoznaniem epizodu depresyjnego, co przekłada się na miliony pacjentów, dla których standardowe leczenie farmakologiczne okazuje się niewystarczające.

Dotychczasowe metody leczenia depresji lekoopornej obejmują strategie augmentacji (np. dodanie litu, hormonów tarczycy czy leków przeciwpsychotycznych), zmianę leku przeciwdepresyjnego, psychoterapię (zwłaszcza terapię poznawczo-behawioralną), a w przypadkach ciężkich również interwencje terapeutyczne oparte na modelu CBT, terapię elektrowstrząsową, przezczaszkową stymulację magnetyczną, głęboką stymulację mózgu czy stymulację nerwu błędnego. Od 2019 roku dostępna jest również esketamina w formie donosowej, zarejestrowana właśnie do leczenia depresji lekoopornej. Mimo to znaczna część pacjentów z depresją lekooporną wciąż nie osiąga remisji, co zwiększa ryzyko wystąpienia depresji przewlekłej, pogorszenia funkcjonowania społecznego i zawodowego, a także zachowań samobójczych.

Psilocybina jako nowa opcja terapeutyczna w leczeniu depresji lekoopornej

Psilocybina to naturalnie występujący alkaloid tryptaminowy, który po podaniu jest metabolizowany do psilocyny, działającej jako agonista receptorów serotoninowych 5-HT2A. Mechanizm działania terapeutycznego wykracza jednak daleko poza prostą modulację serotoniny. Badania neuroobrazowe sugerują, że psilocybina przejściowo „resetuje" aktywność sieci trybu domyślnego (default mode network), której nadmierna aktywność wiąże się z ruminacjami i sztywnymi wzorcami myślenia charakterystycznymi dla depresji. To, co odróżnia terapię psychodeliczną od klasycznej farmakoterapii, to zintegrowany model leczenia: substancja jest podawana w kontrolowanym setting terapeutycznym, w obecności przeszkolonych terapeutów, a sesja psychodeliczna jest poprzedzona przygotowaniem i uzupełniona sesjami integracyjnymi.

Badania fazy 2, prowadzone między innymi przez zespoły z Imperial College London oraz przez firmę COMPASS Pathways, przyniosły obiecujące rezultaty. W badaniu Goodwin i wsp. (2022) psilocybina w dawce 25 mg w pojedynczej sesji istotnie redukowała nasilenia objawów depresji mierzone skalą MADRS u pacjentów z depresją lekooporną, przy czym efekt utrzymywał się przez co najmniej trzy tygodnie po podaniu. Te wyniki stanowiły podstawę do rozpoczęcia badań fazy 3.

Badania kliniczne fazy 3: co wiemy do tej pory

Przejście do badań fazy 3 oznacza kluczowy moment w rozwoju każdej nowej metody leczenia, ponieważ to właśnie na tym etapie weryfikuje się skuteczność i bezpieczeństwo w dużych, wieloośrodkowych próbach z grupą kontrolną. W dziedzinie psychiatrii ten etap jest szczególnie wymagający, zważywszy na trudności z zaślepieniem (pacjenci często potrafią rozpoznać, czy otrzymali substancję aktywną), heterogenność populacji klinicznej i złożoność pomiaru odpowiedzi terapeutycznej.

Firma COMPASS Pathways prowadzi obecnie program badawczy COMP360, w którym psilocybina jest testowana u pacjentów z depresją lekooporną. Wstępne dane z badania fazy 3 (prezentowane na kongresach psychiatrycznych w 2024 roku) wskazują na istotną statystycznie i klinicznie redukcję objawów depresji w grupie otrzymującej psilocybinę w dawce 25 mg w porównaniu z kontrolą. Jednocześnie wyniki nie są jednoznacznie entuzjastyczne: wskaźniki odpowiedzi terapeutycznej (zdefiniowanej jako redukcja MADRS o co najmniej 50%) wahały się w okolicach 25-30%, co oznacza, że większość pacjentów nie osiągnęła tak zdefiniowanej odpowiedzi. Dla porównania, wskaźniki odpowiedzi na esketaminę w podobnej populacji sięgają 35-45%.

Co istotne z perspektywy klinicznej, profil działań niepożądanych obejmował przede wszystkim przejściowe bóle głowy, nudności, lęk i dysforię podczas sesji, a także epizody krótkotrwałego myślenia samobójczego u niewielkiego odsetka uczestników. Ten ostatni punkt budzi zrozumiały niepokój wśród psychiatrów, choć trzeba podkreślić, że myśli samobójcze występują również jako powikłanie konwencjonalnej farmakoterapii przeciwdepresyjnej. Systematyczna ocena bezpieczeństwa w dużej populacji stanowi zatem jeden z najcenniejszych aspektów tych badań.

Równolegle prowadzone są badania przez Usona Institute, które testują model dwóch sesji psilocybinowych (w odstępie kilku tygodni), co może okazać się skuteczniejszą strategią dawkowania niż pojedyncza sesja. Wstępne wyniki sugerują wyższe wskaźniki trwałej odpowiedzi w takim przypadku depresji lekoopornej, choć pełne dane z fazy 3 nie zostały jeszcze opublikowane.